Ilaçet peptide përgjithësisht përkufizohen si polimere të përbëra nga lidhje amide me më pak se 40 mbetje aminoacide.Për shkak të aktivitetit të lartë të receptorit dhe selektivitetit të barnave peptide me një rrezik të ulët të efekteve anësore, ka pasur një interes të madh për peptidet nga industria farmaceutike.Gjatë kësaj periudhe, kishte edhe shumë ilaçe yje, të cilat ishin të përqendruara kryesisht në industrinë e sëmundjeve metabolike, si somalutidi analog GLP-1, peptidi frenues gastrik (GIP) peptidi-1 (GLP-1) tesiparatidi i ngjashëm me glukagonin dhe të tjera të dyfishta. -agonistët e receptorëve.Përveç kësaj, me rritjen e barnave PDC dhe RDC.Aktualisht, metodat e përgatitjes së barnave polipeptide përfshijnë kryesisht sintezën kimike dhe fermentimin biologjik.Biofermentimi përdoret kryesisht për të prodhuar peptide të gjata.Përparësitë janë kostot e ulëta të prodhimit, por pamundësia për të futur aminoacide të panatyrshme në sekuencën peptide dhe pamundësia për të kryer dekorime të ndryshme në zinxhirin peptid.Prandaj, zbatimi i tij është gjithashtu shumë i kufizuar.Metodat e sintezës kimike përfshijnë sintezën e fazës së ngurtë dhe sintezën e fazës së lëngshme.Sinteza e fazës së ngurtë ka një avantazh të rëndësishëm mbi sintezën e fazës së lëngshme: një tepricë e materialit mund të përdoret për reaksionin për të siguruar bashkim të plotë.Aminoacidet e tepërta, agjentët e tkurrjes dhe nënproduktet mund të hiqen me operacione të thjeshta pastrimi, duke shmangur operacionet komplekse të pas-përpunimit dhe pastrimit dhe duke përmirësuar efikasitetin e punës, kështu që metoda e sintezës në fazë të ngurtë ka qenë më e përdorura."Lëndët e para të sintezës kimike për sintezën e peptideve përfshijnë materialet fillestare, reagentët dhe tretësit."Cilësia e tyre, veçanërisht cilësia e materialit fillestar, mund të ketë një ndikim të ndryshëm në cilësinë e API.Materiali fillestar i referohet kryesisht derivateve të aminoacideve të garantuara për acidet yndyrore të modifikuara me zinxhir peptid, polietilen glikolin, etj. Si fragmente të rëndësishme strukturore, ato klasifikohen si materiale në strukturën API, e cila lidhet drejtpërdrejt me cilësinë e API.Prandaj, duhet të përqendrohemi në kontrollin e materialit fillestar.
I. Racionalizoni përzgjedhjen fillestare të materialit
ICHQ11 propozon qartë që nëse një produkt kimik i shitur në treg përdoret si lëndë e parë fillestare, aplikanti normalisht nuk ka nevojë të diskutojë arsyeshmërinë e tij.Produktet kimike të shitura në treg në përgjithësi mund të përdoren jo vetëm si lëndë fillestare për barna, por gjithashtu mund të shiten në tregje jo farmaceutike.Komponimet e personalizuara dhe të sintetizuara nuk i përkasin produkteve kimike të shitura në treg.Megjithëse nuk ka treg jo-mjekësor për të mbrojtur aminoacidet për të përmbushur përkufizimin ICHQ11 të kimikateve të shitura në treg, ato janë kompakte, kimikisht të dallueshme dhe strukturalisht të qarta, të lehta për t'u izoluar dhe pastruar dhe mund të identifikohen dhe testohen me metoda të zakonshme analitike. .Ata kanë veti kimike të qëndrueshme dhe janë të lehta për t'u ruajtur, transportuar dhe sintetizuar
ii.Kontrolli i substancave përkatëse në lëndën fillestare
Aminoacidet mbrojtëse të lartpërmendura janë të inkorporuara në strukturën API si një pjesë e rëndësishme strukturore, e cila lidhet drejtpërdrejt me cilësinë e API.Prandaj, ne duhet të kontrollojmë rreptësisht përmbajtjen e papastërtive në materialin fillestar, të kuptojmë transformimin dhe heqjen e këtyre papastërtive në procesin e vendosur dhe në fund të sqarojmë marrëdhënien midis tyre dhe papastërtive në API.
Kuptimi i materialeve fillestare të barit polipeptid
Së treti, mbetjet e tretësit në materialin fillestar
Në përgjithësi, duke pasur parasysh specifikën e gjenerimit të peptideve në fazë të ngurtë, një sasi e madhe tretësi do të përdoret për të pastruar rrëshirën peptide pas përfundimit të çdo hapi të bashkimit dhe shkëputjes së aminoacideve nga mbrojtja.Peptidet e papërpunuara të përftuara nga plasaritja e rrëshirës peptide do të bëhen gjithashtu me HPLC dhe do të thahen në ngrirje.Kështu, ka pak rrezik që sasia e vogël e tretësit të lidhur me aminoacidet mbrojtëse të dorëzohet në API përfundimtar.Megjithatë, vëmendje e veçantë duhet t'i kushtohet mbetjeve të acetatit, butil acetatit dhe tretësve të alkoolit, pasi këta tretës mund të shkaktojnë efekte anësore me aminoacide aktive ose zinxhirë peptidikë gjatë bashkimit aktiv të aminoacideve.Për shembull, gjatë bashkimit të aminoacideve, acidi acetik i mbetur do të reagojë me grupin amino të ekspozuar në zinxhirin peptid, duke rezultuar në fundin e mbyllur të zinxhirit peptid;Gjatë aktivitetit të aminoacideve, tretësi i mbetur i alkoolit mund të reagojë me grupin karboksil aktiv, duke çuar në pasivimin e aminoacidit aktiv, duke reduktuar ekuivalentin e aminoacidit dhe përfundimisht duke rezultuar në bashkim jo të plotë të aminoacideve dhe mungesë të papastërtive peptide.Kompania kontrollon acetatin butil, alkoolin, metanolin dhe acidin acetik në COA, duke marrë si shembull një aminoacid nga Zheng Yuan Biochemical.Standardi për butil acetatin ishte ≤0.5% butil acetat, i cili në fakt u zbulua të ishte 0.10%.Sipas ICHQ3C, butil acetati për tre lloje tretësish, vendos standardin për 0.5% ose më pak në përputhje me kërkesat e ICHQ3C, por duke marrë parasysh aminoacetilimin e butilacetatit mund të çojë në rrezik, merruni gjithashtu me butil acetat për të standardizuar kërkimin , për të përcaktuar një standard më të përshtatshëm.
Koha e postimit: Gusht-29-2023